GMP-Reinraum verstehen: Klassen, Anforderungen, Prüfungen und Qualifizierung
GMP und Reinraumtechnik gehören in der pharmazeutischen Herstellung eng zusammen. Sie sind jedoch nicht dasselbe: GMP beschreibt die Anforderungen an die Herstellung und das Qualitätssystem, während ein Reinraum die kontrollierte Umgebung für Prozesse mit definierten Reinheitsanforderungen bereitstellt.
Besonders bei der Herstellung steriler Arzneimittel müssen Kontaminationen durch Partikel, Mikroorganismen und weitere Eintragsquellen systematisch kontrolliert werden. Der EU-GMP-Anhang 1 beschreibt hierfür unter anderem Anforderungen an Reinraumdesign, Contamination Control Strategy (CCS), Qualifizierung und Monitoring.
In der Praxis reicht es deshalb nicht aus, einen Reinraum zu betreiben. Es muss nachvollziehbar sein, welche Anforderungen für den jeweiligen Prozess gelten, welche technischen Maßnahmen diese Anforderungen erfüllen und wie die Wirksamkeit durch Messungen, Qualifizierung, Monitoring und Dokumentation nachgewiesen wird.
GMP und Reinraum – was ist der Unterschied?
GMP steht für Good Manufacturing Practice, also Gute Herstellungspraxis. GMP umfasst die organisatorischen, technischen und dokumentarischen Voraussetzungen, unter denen Produkte reproduzierbar und entsprechend den festgelegten Qualitätsanforderungen hergestellt werden.
Ein Reinraum ist dagegen eine kontrollierte Umgebung. Die Konzentration luftgetragener Partikel wird begrenzt und klassifiziert. Je nach Prozess können zusätzlich beispielsweise Temperatur, relative Feuchte, Differenzdruck und Luftströmung kontrolliert werden.
Die beiden Bereiche greifen ineinander:
- GMP definiert beziehungsweise beeinflusst die Anforderungen an Prozess, Qualitätssystem und Kontaminationskontrolle.
- Die Reinraumtechnik stellt technische Bedingungen bereit, mit denen definierte Kontaminationsrisiken kontrolliert werden können.
- Qualifizierung und Monitoring liefern den Nachweis, dass die festgelegten Anforderungen unter den vorgesehenen Betriebsbedingungen eingehalten werden.
- Dokumentation macht Messergebnisse, Abweichungen und durchgeführte Maßnahmen nachvollziehbar.
Ein Reinraum ist deshalb nicht automatisch ein „GMP-Raum“. Ebenso ist GMP nicht auf Reinräume beschränkt. Ob und in welchem Umfang ein kontrollierter Bereich erforderlich ist, hängt vom Produkt, Prozess und den zu beherrschenden Kontaminationsrisiken ab.
Was bedeutet GMP?
GMP ist ein Qualitätssystem für die Herstellung von Arzneimitteln und andere regulierte Herstellungsprozesse. Im Mittelpunkt steht die kontrollierte und nachvollziehbare Herstellung entsprechend festgelegter Anforderungen.
Zum GMP-Umfeld gehören unter anderem:
- Personal und Schulung
- Räume und Reinraumbereiche
- Anlagen und Prozessausrüstung
- Qualifizierung
- Validierung
- Kalibrierung von Messmitteln
- Wartung
- Monitoring
- Abweichungsmanagement
- Risikomanagement
- Dokumentation
Bei sterilen Arzneimitteln kommt der Kontaminationskontrolle eine besondere Bedeutung zu. Der EU-GMP-Anhang 1 fordert hierfür einen systematischen Ansatz zur Kontrolle von mikrobieller, partikulärer und endotoxin-/pyrogener Kontamination.
GMP Annex 1 einfach erklärt – Anforderungen, CCS und Audit
Was ist ein Reinraum?
Nach der ISO-14644-Systematik ist ein Reinraum beziehungsweise eine Reinzone so ausgelegt und betrieben, dass die Konzentration luftgetragener Partikel kontrolliert und klassifiziert werden kann. Die ISO 14644-1 verwendet dafür definierte Partikelgrößen und Konzentrationsgrenzen.
In der praktischen Reinraumtechnik können zusätzlich weitere physikalische Parameter relevant sein. Dazu gehören beispielsweise:
- Temperatur
- relative Luftfeuchtigkeit
- Differenzdruck
- Luftströmung
- Luftwechsel
- Filterintegrität
Welche Parameter tatsächlich überwacht oder qualifiziert werden müssen, ergibt sich nicht allein aus der Bezeichnung „Reinraum“, sondern aus der jeweiligen Nutzung, dem Prozess und den festgelegten Anforderungen.
ISO-Reinraumklassen und GMP-Grades sind nicht dasselbe
Eine häufige Fehlerquelle in der Praxis ist die Gleichsetzung von ISO-Klassen und GMP-Grades.
Beide Systeme beschreiben unterschiedliche Aspekte der Kontaminationskontrolle.
ISO 14644-1
Die ISO 14644-1 klassifiziert die Luftreinheit anhand der Konzentration luftgetragener Partikel. Berücksichtigt werden dabei definierte Partikelgrößen im Bereich von 0,1 µm bis 5 µm.
Typische ISO-Klassen im pharmazeutischen und technischen Umfeld sind beispielsweise:
- ISO 5
- ISO 6
- ISO 7
- ISO 8
Die ISO-Klassifizierung beantwortet damit vor allem die Frage:
Wie hoch ist die Konzentration bestimmter luftgetragener Partikel unter den festgelegten Prüfbedingungen?
GMP Grade A bis D
Im EU-GMP-Umfeld werden für die Herstellung steriler Arzneimittel die Reinheitsgrade Grade A, B, C und D verwendet. Die Anforderungen stehen im Zusammenhang mit der jeweiligen Tätigkeit, dem Prozess und der erforderlichen Kontaminationskontrolle.
Grade A ist dabei die Zone mit den höchsten Anforderungen für kritische Tätigkeiten. Grade B wird typischerweise als Hintergrundumgebung für Grade-A-Bereiche bei bestimmten aseptischen Prozessen eingesetzt. Grade C und D werden für weniger kritische Tätigkeiten verwendet, abhängig vom jeweiligen Prozess.
Die konkrete Zuordnung einer Tätigkeit zu einem Grade ergibt sich aus dem Prozess und der Risikobetrachtung. Eine pauschale Gleichsetzung „ISO 5 = Grade A“ ist deshalb als allgemeine Aussage nicht ausreichend.
Warum ist Kontaminationskontrolle im GMP-Reinraum so wichtig?
Kontamination kann auf unterschiedlichen Wegen in einen Prozess gelangen. Mögliche Quellen sind beispielsweise:
- Personen
- Materialien
- Produkte
- Prozessanlagen
- Werkzeuge
- Luftströmungen
- Partikel
- Mikroorganismen
- unzureichend kontrollierte Material- und Personenbewegungen
Die Reinraumtechnik ist deshalb Teil eines größeren Systems zur Kontaminationskontrolle.
Typische technische Maßnahmen sind:
- HEPA-Filtration
- kontrollierte Luftströmungen
- Druckkaskaden
- Personenschleusen
- Materialschleusen
- definierte Material- und Personenflüsse
- kontrollierte Temperatur und Feuchte
- regelmäßige Qualifizierung und Überwachung
Die einzelnen Maßnahmen müssen dabei zusammen betrachtet werden. Eine einzelne Messung oder ein einzelner Filter kann die Kontaminationskontrolle eines gesamten Herstellungsprozesses nicht nachweisen.
Die Contamination Control Strategy (CCS)
Der Begriff Contamination Control Strategy, kurz CCS, hat mit dem aktuellen EU-GMP-Anhang 1 eine zentrale Bedeutung für die Herstellung steriler Arzneimittel erhalten.
Die CCS beschreibt den systematischen Ansatz eines Herstellers zur Vermeidung beziehungsweise Kontrolle von Kontaminationen. Dabei werden unterschiedliche technische und organisatorische Maßnahmen miteinander verknüpft.
Eine CCS kann unter anderem folgende Bereiche berücksichtigen:
- Gebäude und Reinraumdesign
- Personal- und Materialflüsse
- Prozessdesign
- Anlagen und Ausrüstung
- Reinigung und Desinfektion
- Qualifizierung
- Validierung
- Wartung
- Kalibrierung
- Monitoring
- Lieferanten und Materialien
- Dokumentation
Entscheidend ist dabei die Verbindung zwischen Risiko, technischer Maßnahme, Akzeptanzkriterium, Überwachung und Dokumentation.
Contamination Control Strategy (CCS) im Reinraum
Welche Prüfungen werden bei GMP-Reinräumen durchgeführt?
Welche Prüfungen erforderlich sind, hängt vom Reinraum, seiner Nutzung, dem Prozess und dem zugrunde liegenden Qualifizierungs- und Monitoringkonzept ab.
Typische Prüfungen können unter anderem folgende Bereiche umfassen:
1. Partikelmessung und Reinraumklassifizierung
Bei der Reinraumklassifizierung wird die Konzentration luftgetragener Partikel an festgelegten Messstellen bestimmt.
Die ISO 14644-1 legt hierfür die Grundlage für die Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration.
Die Messung erfolgt mit geeigneten Partikelzählern. Messstellen, Probenahmevolumen und Auswertung richten sich nach dem anzuwendenden Verfahren und der jeweiligen Klassifizierung.
Partikelmessung im Reinraum – kompletter Leitfaden
2. Filterlecktest
HEPA-Filter sind ein wesentlicher Bestandteil vieler Reinraumsysteme. Ein Filterlecktest dient dazu, die Integrität des Filters beziehungsweise des Filter- und Einbausystems zu überprüfen.
Die Prüfung kann insbesondere bei der Qualifizierung und bei wiederkehrenden Prüfungen relevant sein.
3. Differenzdruckmessung
Differenzdrücke werden eingesetzt, um definierte Druckverhältnisse zwischen Bereichen aufrechtzuerhalten. Dadurch kann eine gewünschte Luftströmungsrichtung unterstützt werden.
Die tatsächlichen Sollwerte ergeben sich aus dem jeweiligen Reinraumkonzept und der Risikobetrachtung.
Druckkaskade im Reinraum – Differenzdruck einfach erklärt
4. Temperatur- und Feuchtemessung
Temperatur und relative Luftfeuchtigkeit können für Produkt, Prozess, Personal und technische Einrichtungen relevant sein.
Wenn die räumliche Verteilung dieser Parameter nachgewiesen werden muss, können Temperatur- und Feuchtemappings durchgeführt werden.
Temperaturmapping und Feuchtemapping – GMP-Leitfaden
5. Strömungsvisualisierung
Bei kritischen Bereichen kann eine Strömungsvisualisierung eingesetzt werden, um die Luftströmung sichtbar zu machen und das Strömungsverhalten unter definierten Bedingungen zu untersuchen.
Gerade bei kritischen Arbeitsbereichen kann damit überprüft werden, ob das tatsächliche Strömungsverhalten mit dem vorgesehenen Reinraumkonzept übereinstimmt.
6. Recovery-Test
Beim Recovery-Test wird untersucht, wie schnell ein Reinraumbereich nach einer definierten Partikelbelastung wieder einen festgelegten Reinheitszustand erreicht.
Der Test kann Bestandteil eines Qualifizierungskonzeptes sein, sofern er für den jeweiligen Bereich und die festgelegten Anforderungen relevant ist.
7. Kalibrierung der Messmittel
Messwerte können nur sinnvoll bewertet werden, wenn die eingesetzten Messmittel für die jeweilige Messaufgabe geeignet und entsprechend dem festgelegten Kalibrierkonzept überwacht sind.
Im GMP-Umfeld betrifft dies beispielsweise Messmittel für:
- Druck
- Temperatur
- Feuchte
- Volumenstrom
- weitere prozessrelevante Messgrößen
Kalibrierung – 5 wichtige Fakten
Kalibrierintervalle richtig festlegen
ISO-Kalibrierung vor Ort – Vorteile, Ablauf und GMP-Anforderungen
Der Vor-Ort-Kalibrierdienst von Verikal
Reinraumqualifizierung: Wie wird die Funktion nachgewiesen?
Die Reinraumqualifizierung dient dazu, nachzuweisen, dass ein Reinraum beziehungsweise eine Reinzone die festgelegten Anforderungen unter definierten Bedingungen erfüllt.
Welche Prüfungen Bestandteil der Qualifizierung sind, wird aus dem Qualifizierungsplan, den technischen Anforderungen und der Risikobetrachtung abgeleitet.
Je nach Anwendungsfall können beispielsweise folgende Prüfungen dazugehören:
- Reinraumklassifizierung
- Partikelmessung
- Filterlecktest
- Luftströmungsmessung
- Strömungsvisualisierung
- Differenzdruckprüfung
- Temperaturmessung
- Feuchtemessung
- Recovery-Test
- weitere anlagenspezifische Prüfungen
Reinraumqualifizierung – welche Messungen sind wann erforderlich?
GMP-Reinraum und Anlagenqualifizierung
Neben dem Raum selbst müssen auch Anlagen und Ausrüstung betrachtet werden, wenn sie für einen regulierten Prozess relevant sind.
Dazu können beispielsweise gehören:
- Prozessanlagen
- Lüftungsanlagen
- Mess- und Regeltechnik
- Isolatoren
- Schleusensysteme
- Filtereinheiten
- Temperatur- und Feuchtesysteme
Die Qualifizierung soll nachvollziehbar machen, dass die betreffende Anlage für die vorgesehene Verwendung geeignet ist und die festgelegten Anforderungen erfüllt.
Anlagenqualifizierung im GMP-Umfeld
Isolatoren im GMP-Umfeld
Isolatoren können eingesetzt werden, wenn Prozesse besonders stark gegenüber Umwelteinflüssen abgeschirmt werden müssen oder wenn der Schutz von Produkt und Bedienpersonal eine geschlossene Prozessumgebung erfordert.
Ein Isolator ersetzt jedoch nicht automatisch die Anforderungen an Qualifizierung, Monitoring, Wartung und Dokumentation.
Bei einem GMP-Isolator müssen unter anderem die bestimmungsgemäße Funktion, die kritischen Prozessparameter und die relevanten Kontaminationsrisiken betrachtet werden.
GMP-Isolator: typische Probleme verstehen und technisch lösen
Dokumentation im GMP-Reinraum
Messungen und Prüfungen sind im GMP-Umfeld nicht isoliert zu betrachten. Entscheidend ist auch die nachvollziehbare Dokumentation.
Ein Prüfbericht sollte beispielsweise eindeutig erkennen lassen:
- welche Anlage oder welcher Raum geprüft wurde
- wann die Prüfung durchgeführt wurde
- welche Messmittel eingesetzt wurden
- welche Messpunkte untersucht wurden
- welche Messbedingungen vorlagen
- welche Ergebnisse ermittelt wurden
- welche Akzeptanzkriterien angewendet wurden
- ob Abweichungen festgestellt wurden
- wer die Prüfung durchgeführt beziehungsweise freigegeben hat
Damit werden technische Messergebnisse zu nachvollziehbaren Nachweisen innerhalb des Qualitätssystems.
Good Documentation Practice – GMP-Dokumentation richtig führen
Was passiert bei Abweichungen?
Eine Abweichung von einem festgelegten Grenzwert bedeutet nicht automatisch, dass ein gesamter Reinraum oder Prozess unbrauchbar ist. Entscheidend ist die Bewertung der Abweichung im jeweiligen Kontext.
Typische Fragen sind:
- Welcher Messwert ist betroffen?
- Welche Akzeptanzgrenze wurde überschritten?
- Unter welchen Betriebsbedingungen wurde gemessen?
- Ist die Abweichung reproduzierbar?
- Kann ein technischer Fehler des Messsystems ausgeschlossen werden?
- Welche Auswirkung kann die Abweichung auf Produkt oder Prozess haben?
- Sind weitere Prüfungen erforderlich?
- Welche Korrektur- oder Vorbeugemaßnahmen sind notwendig?
Gerade deshalb müssen Messmittel, Prüfverfahren und Dokumentation zusammen betrachtet werden.
Welche Rolle spielt Wartung?
Ein qualifizierter Reinraum bleibt nicht automatisch dauerhaft im qualifizierten Zustand. Technische Veränderungen, Verschleiß, Filterwechsel, Wartungsarbeiten oder Änderungen am Prozess können Einfluss auf die Betriebsbedingungen haben.
Wartung ist deshalb ein Bestandteil der technischen Kontrolle über den Lebenszyklus einer Anlage.
Je nach System können dabei beispielsweise folgende Komponenten relevant sein:
- Filter
- Ventilatoren
- Druckregelung
- Sensoren
- Mess- und Regeltechnik
- Luftaufbereitung
- Schleusen
- Überwachungssysteme
Nach relevanten Eingriffen muss geprüft werden, ob eine erneute Qualifizierung oder einzelne Wiederholungsprüfungen erforderlich sind.
GMP-Reinraum: Was muss in der Praxis zusammenpassen?
Ein funktionierendes Reinraumkonzept besteht nicht aus einer einzelnen Messung. Mehrere Ebenen müssen zusammenpassen:
GMP-Reinraum: Was muss in der Praxis zusammenpassen?
Ein funktionierendes Reinraumkonzept besteht nicht aus einer einzelnen Messung. Mehrere Ebenen müssen zusammenpassen:
GMP-Reinraum: Was muss in der Praxis zusammenpassen?
Ein funktionierendes Reinraumkonzept besteht nicht aus einer einzelnen Messung. Mehrere Ebenen müssen zusammenpassen:
| Bereich | Beispiel | Nachweis |
|---|---|---|
| Raum | Reinraumdesign | Planung und Qualifizierung |
| Luft | Partikelkonzentration | Partikelmessung |
| Filter | HEPA-Filter | Filterlecktest |
| Druck | Differenzdruck | Druckmessung |
| Strömung | Luftströmung | Strömungsmessung / Visualisierung |
| Klima | Temperatur und Feuchte | Messung / Mapping |
| Messmittel | Sensoren und Messgeräte | Kalibrierung |
| Anlage | Technische Einrichtungen | Qualifizierung |
| Lebenszyklus | Wartung und Änderungen | Wartungs- und Änderungsdokumentation |
GMP-Reinraum: Häufige Fragen
Ist jeder GMP-Bereich ein Reinraum?
Nein. GMP umfasst wesentlich mehr als Reinraumtechnik. Ob ein Reinraum oder ein kontrollierter Bereich erforderlich ist, hängt unter anderem vom Produkt, Prozess und Kontaminationsrisiko ab.
Ist ISO 5 automatisch GMP Grade A?
Nein. ISO-Klassen und GMP-Grades basieren auf unterschiedlichen Systematiken. Eine ISO-Klassifizierung beschreibt die Luftreinheit anhand definierter Partikelkonzentrationen. Der GMP-Grade steht im Zusammenhang mit den Anforderungen an den jeweiligen Prozess und die Kontaminationskontrolle.
Welche Norm gilt für die Reinraumklassifizierung?
Die ISO 14644-1 beschreibt die Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Konzentration luftgetragener Partikel. Für einen GMP-Reinraum können darüber hinaus regulatorische Anforderungen und weitere Prüf- und Qualifizierungsvorgaben relevant sein.
Wie oft muss ein GMP-Reinraum geprüft werden?
Das lässt sich nicht pauschal mit einem einzigen Prüfintervall beantworten. Die erforderlichen Prüfungen und Intervalle hängen unter anderem vom Reinraum, der Nutzung, dem Qualifizierungsstatus, den regulatorischen Anforderungen und der Risikobewertung ab.
Warum müssen Messgeräte kalibriert werden?
Messgeräte liefern die Grundlage für technische Entscheidungen und Nachweise. Durch ein geeignetes Kalibrierkonzept wird sichergestellt, dass relevante Messmittel überwacht und ihre Messergebnisse nachvollziehbar bewertet werden können.
Was gehört zu einer Reinraumqualifizierung?
Das hängt vom jeweiligen Reinraum und Qualifizierungskonzept ab. Typische Prüfungen können Partikelmessung, Filterlecktest, Differenzdruck, Luftströmung, Strömungsvisualisierung, Temperatur, Feuchte und Recovery umfassen.
Wie Verikal GMP-Reinräume unterstützt
Verikal unterstützt Unternehmen aus Pharma, Biotechnologie, Medizintechnik und weiteren regulierten Bereichen bei technischen Prüfungen, Kalibrierungen und Qualifizierungen vor Ort.
Zum Leistungsspektrum gehören unter anderem:
- Reinraumqualifizierung
- Partikelmessungen
- Filterlecktests
- Differenzdruckmessungen
- Strömungsvisualisierung
- Temperatur- und Feuchtemapping
- ISO-konforme Kalibrierungen vor Ort
- Anlagenqualifizierung
- technische Prüfungen
- Dokumentation der Messergebnisse
Die Prüfungen werden vor Ort an den jeweiligen Anlagen und in den betreffenden Bereichen durchgeführt. Dadurch können Messung, technische Situation und vorhandene Dokumentation im direkten Zusammenhang betrachtet werden.
Reinraumqualifizierung bei Verikal
Fazit: GMP-Reinräume brauchen technische Nachweise
GMP und Reinraumtechnik sind eng miteinander verbunden, aber nicht identisch. GMP beschreibt das übergeordnete Qualitätssystem und die Anforderungen an kontrollierte Herstellungsprozesse. Der Reinraum stellt eine definierte technische Umgebung bereit, in der bestimmte Kontaminationsrisiken kontrolliert werden können.
Für einen belastbaren Nachweis müssen deshalb mehrere Elemente zusammenpassen: Reinraumdesign, Filtertechnik, Luftströmung, Differenzdruck, Partikelkonzentration, Temperatur, Feuchte, Messmittel, Qualifizierung, Wartung, Monitoring und Dokumentation.
Besonders bei sterilen Herstellungsprozessen fordert der EU-GMP-Anhang 1 einen risikobasierten und systematischen Ansatz zur Kontaminationskontrolle. Die Contamination Control Strategy verbindet dabei die einzelnen technischen und organisatorischen Maßnahmen.
Ein GMP-Reinraum ist damit nicht allein durch seine Raumklasse definiert. Entscheidend ist der nachvollziehbare Nachweis, dass die für den jeweiligen Prozess festgelegten Anforderungen eingehalten, überwacht und dokumentiert werden.
Weiterführendes Fachwissen von Verikal
